英國《自然》雜志近日在線發(fā)表一篇重磅研究。在美國華盛頓大學蛋白質設計研究所所長、2021年生命科學突破獎獲得者戴維·貝克的帶領下，研究人員創(chuàng)造了一種生產(chǎn)蛋白質藥物的強大新方法。利用計算機，他們設計了可以針對體內重要蛋白質(如胰島素受體，以及病毒的表面蛋白)的小分子結合蛋白。這一進展或有助于開發(fā)應對諸多疾病的新療法，包括癌癥、糖尿病、新冠肺炎等。
貝克說：“產(chǎn)生與所需的任何靶標蛋白緊密結合的新蛋白質的能力，是藥物開發(fā)和更廣泛的分子生物學中的一種范式轉變。”
抗體通過與特定靶標蛋白結合來發(fā)揮作用，對抗感染或癌癥等疾病。但由于抗體是大分子蛋白質，制造難度和成本很高，且缺乏穩(wěn)定性。
貝克比喻說，當抗體與靶標蛋白結合時，就像攀巖者試圖攀登陡峭的攀巖墻：靶標蛋白表面大部分是光滑的，幾乎沒有握手和立足的支點，大分子的抗體大到可以同時牢牢抓住許多支點，從而穩(wěn)達頂點;而小分子抗體抓住支點相對較難。
研究論文的共同第一作者、貝克實驗室的兩名博士后學者曹龍興和布萊恩·考文垂及其團隊，結合計算蛋白質設計領域的最新進展，得出了一種新策略：找出攀巖墻上的支點，然后在該支點周圍構建微型蛋白質以抓住更多支點，并繼續(xù)確定下一步攀巖的最佳路線。
他們開發(fā)了一種可以根據(jù)氨基酸序列預測蛋白質結構的軟件，通過計算特定氨基酸與靶標蛋白表面不同點結合的緊密程度，繪制出潛在的攀巖路線并找出支點(結合部位)，然后，該軟件會從數(shù)百萬候選結合蛋白質中篩選出最有可能發(fā)揮功能的蛋白質，以用于抓住支點。
該團隊使用新軟件生成了50多萬個針對12個不同靶標蛋白的、高親和力的候選結合蛋白。這些靶標包括重要的細胞受體，如與癌癥有關的蛋白質、胰島素受體蛋白、流感和新冠病毒等病毒的表面蛋白等。
2021年7月，貝克領導的團隊曾利用該策略設計了可以結合新冠病毒刺突蛋白的小型蛋白。未來，該方法還將繼續(xù)被改進并用于臨床試驗。
總編輯圈點
此前，戴維·貝克開發(fā)了一款軟件，可設計用于治療的合成蛋白質。這次，他們又開發(fā)了新的蛋白質設計方法。他將抗體和靶標蛋白結合比喻成攀巖：攀巖時要找到腳點和手點，攀巖路線依賴攀巖者的經(jīng)驗和能力來確定。此項研究，則由計算機找到支點、設計路線，并幫助找到最合適的“攀巖工具”來抓住支點。這樣一來，研究人員其實能設計出可與各類目標結合的小型蛋白，開啟藥物開發(fā)的范式革命。
(實習記者張佳欣)
